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メリンジョ

5.胆汁酸とグネチンC

胆汁酸の構造式 5.胆汁酸とグネチンC

①胆汁酸とは


 現代における生活習慣病において、悪者代表にように扱われるコレステロールですが、体内では細胞膜の構成成分であり、脳・肝臓などに多く含まれる大切な脂質成分です。しかし、過剰になると、内臓脂肪や悪玉コレステロール(LDLコレステロール)の上昇につながり、動脈硬化などの生活習慣病に至りますので、運動や食事でコントロールするというのが今では常識になっています。

 実は胆汁酸は、このコレステロールを原料として肝臓で産生される胆汁の主要成分となります。出来上がった胆汁は肝臓から胆管を通って胆のうに保管されて、そこで濃縮されます。食事などの刺激によって十二指腸に排出され、脂質と結びついて小腸にて脂質の吸収を促進する作用があります。3.グネチンCの吸収と代謝 ④体内での滞留時間が長いグネチンCでもご紹介しましたが、十二指腸に排出された胆汁酸の95%程度は肝臓に戻っており、腸肝循環と呼ばれている仕組みも存在しています。その他にも胆汁酸はサイトカインのように情報伝達も担うことが近年明らかになりつつあります。

②情報伝達としての胆汁酸の役割


 胆汁酸は大きく3つの経路によってさまざまな情報を統制しています。一つ目は、核内受容体FXRと結合し活性化するリガンド(特定の受容体と結合する物質)としての情報伝達です。これにより、SREBP-1C遺伝子を抑制することで、その川下に位置する脂肪合成遺伝子の発現を抑制し、最終的にはトリグリセリド(TG)合成の抑制、血中への超低密度リポたんぱく質(VLDL)の分泌を低下させます※1。

 二つ目は、Gたんぱく質共役型受容体TGR5/M-BARと結合し、活性化するリガンドとしてです。1次胆汁酸であるケノデオキシコール酸(CDCA)を12名の健常女性に2日間投与したところ、褐色脂肪組織(BAT)の活性が増加しました※2。これはCDCAがTGR5/M-BARと結合することで褐色脂肪細胞が活性化し、その結果、褐色脂肪細胞内のミトコンドリアに存在するたんぱく質のUCP1とD2の発現が増加し、熱産生も増加、つまり代謝を上げることになります。

情報伝達としての胆汁酸の役割

③メリンジョによる胆汁酸の産生増加効果


 メリンジョエキスは、胆汁酸の産生量を増やす効果があります。マウスを3つの群(普通食群、高脂肪食群、試験食群(高脂肪食+メリンジョエキス0.5%群)に分けて肝臓と糞に含まれる胆汁酸の量を調べたところ、1次胆汁酸のコール酸(CA)と十二指腸に排出される前段階として胆のうに保管される抱合型胆汁酸の1つであるタウロコール酸(TCA)が、普通食群および高脂肪食群に比べて試験食群では肝臓において、それぞれ10~13倍程度、1.5~1.8倍程度に増加していました。糞でもそれぞれ12~27倍程度、3~15倍程度に増加していました※3。

メリンジョエキスによる胆汁酸の産生増加グラフ(肝臓) 5.胆汁酸とグネチンC
メリンジョエキスによる胆汁酸の産生増加グラフ(糞) 5.胆汁酸とグネチンC

 胆汁酸の産生量が増えるということは、古い胆汁酸を排出し、新たに体内のコレステロールを活用して胆汁酸を産生していることを示しています。つまり、コレステロールを下げる効果が見込まれます。

④グネチンCによる肝臓脂肪増加の抑制効果


 肝臓に脂肪が溜まっていくと、脂肪肝となります。そこに炎症が起こり繊維化(fibrosis)が進行して脂肪性肝疾患となります。さらにその中で飲酒歴がない層が非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)となります。NAFLDの多くは肥満、糖尿病、脂質異常症、高血圧などに起因して発症することが知られています。このNAFLDの中でも、それ以上は悪化しない非アルコール性脂肪肝(NAFL)と、肝硬変(cirrhosis)や肝がんに進行する非アルコール性脂肪肝炎(NASH)に分かれます。日本では人口の9~30%程度(1,080~3,600万人)がNAFLDとされており、男性では中年層、女性では高齢層ほど多い傾向です。悪性化の心配がされるNASHについては、人口の3~5%程度(360~600万人)と推測されています※4。

肝臓の症状遷移イメージ図 5.胆汁酸とグネチンC

 メリンジョ由来成分であるグネチンCは、脂肪が肝臓や内臓脂肪に蓄積されるのを抑制する効果があります。マウスを3つの群(普通食群、高脂肪食群、試験食群(高脂肪食+グネチンC0.5%群)に分けて14週間後の肝臓重量、肝臓トリグリセリドおよび内臓脂肪の重量を調べたところ、普通食群に比べて高脂肪食群では肝臓重量は1.5倍、肝臓トリグリセリドは6.5倍、内臓脂肪は3.5倍に増加していました。ところがグネチンCを0.5%含む試験食群では普通食群と同程度以下となり、増加を著しく抑制していました※3。

グネチンCによる肝臓脂肪の増加抑制
グネチンCによる肝臓トリセリグリドの増加抑制グラフ 5.胆汁酸とグネチンC

⑤腸内細菌が産出する二次胆汁酸


 肝臓でコレステロールから合成されるのが一次胆汁酸であり、さらに腸内細菌によって代謝を受けたもの(すなわち、腸内細菌に取り込まれ、形を変えて腸内細菌から排出されるもの)が二次胆汁酸になります。ヒトにおいては、一次胆汁酸にはコール酸(CA)、とケノデオキシコール酸(CDCA)の2種類があります。

 二次胆汁酸であるデオキシコール酸(DCA)、リトコール酸(LCA)はそれぞれ、CAおよびCDCAが腸内細菌によって変換されたものになります。DCAは炎症や癌化を促進する原因と言われており※5、二次胆汁酸の増加が大腸の粘膜部の炎症によって発症する潰瘍性大腸炎や肝臓癌、大腸癌といった腫瘍に影響すると考えられています。

微生物検査のイメージ図 5.胆汁酸とグネチンC

 余談ですが、食品会社で菌検査をする方なら馴染みがあると思いますが、大腸菌群の検査に使う培地はデソキシコレート培地ですが、この培地にはDCAそのものが使われています※6。そう考えると、二次胆汁酸のDCAも案外身近な成分だと感じると思います。またその一方で異なる側面もあります。「②情報伝達としての胆汁酸の役割」でも記載した情報伝達物質としての胆汁酸、その中でも褐色脂肪細胞の活性化につながるTGR5/M-BARとの結合の強さですが、これは一次胆汁酸のCDCAよりも、二次胆汁酸のDCAやLCAの方がより強いとされています。

⑥メリンジョによる二次胆汁酸の減少効果


 高脂肪食を摂取すると、腸内で二次胆汁酸の量が増加します※7。しかし、メリンジョエキスを摂取すると、この二次胆汁酸が激減します。これは、二次胆汁酸を作りだす腸内細菌の構成が、メリンジョエキスに含まれるグネチンCによって影響を受けたためと考えられます。普通食群のマウスの糞ではデオキシコール酸(DCA)とリトコール酸(LCA)はそれぞれ1.54μM、0.23μMであったのに対して、高脂肪食群はそれぞれ25.45μM、5.06μMと大幅に増加しましたが、試験食群(高脂肪食+メリンジョエキス0.5%群)ではそれぞれ1.16μM、0μMと普通食群よりむしろ少なくなりました※3。

メリンジョエキス摂取による二次胆汁酸の減少効果グラフ 5.胆汁酸とグネチンC

 メリンジョの他にも、フルーツ類・海藻類・キノコ類・穀物類などといった食物繊維が多い食材やプレバイオティクスとして親しまれているオリゴ糖などが胆汁酸に影響を与えます。例えば大麦には水溶性食物繊維βグルカンが含まれており、そのβグルカンが胆汁酸の排出を促すことで、肝臓での胆汁酸産生が促進するとされています※8。グネチンCは胆汁酸の産生総量を増加させ、かつ悪玉菌と考えられる二次胆汁酸産生菌を減らすことで、二次胆汁酸の産生自体を減らす作用があります。

食物繊維を含む食材画像 5.胆汁酸とグネチンC

※1 J. Clin. Invest.  113, (10) 1408-1418 (2004)
※2 Cell metab.  22, 418-426 (2015)
※3 特許 国際公開番号WO/ 2020/071541 A1
※4 NAFLD/NASH 診療ガイドライン2014
※5 Nature 499, 97-101 (2013)
※6 化学と生物Vol.52, No.5 (2014) 胆汁酸分子種の多様性
※7 Nature 499, 97-101 (2013)

※8 Mol. Nutr. Food Res. 54, 1004-1013 (2010)

4.抗菌効果とグネチンC     6.腸内細菌とグネチンC

作成日:2021年8月8日